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哈佛医学院团队证实，即使是“非遗忘型“AD亚型也存在特征性记忆障碍，不同亚型展现出独特的记忆损伤模式！
撰文：静心
最新证据表明，传统分类中的”非遗忘型“（AD）亚型——后皮质萎缩（PCA）和logopenic变体原发性进行性失语（lvPPA）实际上存在特征性的记忆功能障碍，这些患者在物体-位置关联记忆的编码与存储过程中表现出特异性损伤，其记忆障碍模式与传统遗忘型AD存在本质区别，这一发现挑战了既往对AD亚型的认知分类。
在2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，哈佛医学院的Deepti Putcha博士团队报告了突破性研究成果。通过新型物体位置记忆测试（OLMT）结合神经影像学分析，证实了内侧颞叶萎缩与非典型AD的空间记忆绑定功能具有特异性关联，为开发针对不同AD亚型的精准诊断和干预策略提供了重要依据。
图1：Deepti Putcha教授做精彩报告
”非遗忘型“AD真的不损伤记忆吗？
AD的非典型综合征是指在疾病早期阶段以非遗忘性症状为主的临床变异类型，这类病例在早发型AD中更为常见。Deepti Putcha教授指出，根据主要受损认知领域的不同，非典型AD可分为三种主要亚型：以视觉空间障碍为特征的PCA、以语言障碍为主的lvPPA，以及以执行功能障碍为突出表现的类型。这些变异型源于非内侧颞叶皮层网络的初始选择性脆弱性，尽管整个AD谱系都存在默认模式网络这一共同的脆弱性网络。
当前诊断标准认为非典型AD在疾病初期阶段情景记忆功能相对保留，但Deepti Putcha教授表示，这一观点正面临新的临床证据的挑战。多项研究表明[1-3]，相当比例的非典型AD患者在疾病早期就报告存在记忆问题。PCA和lvPPA患者在物体-位置关联记忆的编码与存储环节表现出选择性损伤，其记忆损害模式与传统遗忘型AD存在本质差异。
Deepti Putcha教授认为，现有研究已经开始揭示非典型AD独特的记忆损害模式，这些发现对传统的”非遗忘型“分类提出了重要补充。虽然这些变异型在初始症状表现上与典型AD存在明显差异，但深入探究其记忆功能的变化可能为理解AD的异质性提供新的视角。
OLMT测试：早期识别非典型AD记忆障碍的利器！
记忆测量方法的选择对准确识别AD不同表型的认知特征至关重要。Deepti Putcha教授指出，物体-位置绑定测试在AD早期阶段表现出特异性损伤，这反映了海马和后顶叶网络的功能障碍。研究表明[4-5]，相较于传统的项目或单词记忆测试，这种绑定测试对临床前和前驱期AD的检测更为敏感。值得注意的是，不同AD表型在绑定障碍上表现出明显差异：
● 典型遗忘型AD呈现全面绑定缺陷；
● PCA患者可能保留物体记忆但空间绑定受损；
● lvPPA患者则表现出编码和语言工作记忆的广泛障碍。
Deepti Putcha教授团队开发了一种新型OLMT，旨在通过促进主动深度编码来评估联想记忆功能。该测试要求参与者学习16张图片及其空间位置，经过3次重复呈现后，分别在3分钟和30分钟延迟后进行识别测试。Deepti Putcha教授强调，这种设计通过强制选择识别方式，有效降低了词汇检索的干扰，能够准确区分物体记忆和位置记忆。3分钟延迟测试主要反映快速遗忘，而30分钟延迟则更能体现存储功能的损伤。
研究纳入了49名参与者，包括23名PCA患者、10名lvPPA患者和16名遗忘性执行功能障碍患者。Deepti Putcha教授表示，虽然遗忘性执行功能障碍组比lvPPA组年轻，但所有组别在性别、教育程度、临床痴呆评分（CDR）和蒙特利尔认知评估（MoCA）等方面均匹配良好（如图2）。
Deepti Putcha教授认为，这种精细化的记忆评估方法能够更准确地描述非典型AD综合征中共存和特异的损伤模式。随着对记忆障碍特征认识的深入，研究者将能更好地预测个体对治疗的反应，为AD的精准医疗奠定基础。这些发现不仅对临床诊断具有重要意义，也为开发针对不同AD亚型的干预措施提供了新的思路。
图2：参与者的基线特征（图片来源：专家演示文稿）
重新定义“非遗忘型”AD！
研究结果显示，所有非典型AD变异型在物体编码能力上均呈现出显著损伤。Deepti Putcha教授指出，相较于认知正常组（CN），早发性AD（EOAD）、PCA以及lvPPA患者在三次学习试验过程中，均存在编码受损现象，不过仍展现出正向的学习曲线。
在记忆存储损失层面，EOAD在3分钟延迟识别任务中的表现，显示出比其他组更为严重的存储损失（与PCA相比：t = 3.2，p = 0.002；与lvPPA相比：t = 3.1，p = 0.005）。然而，在30分钟延迟识别任务中，各组损害程度趋于相似（EOAD：z = -4.4 ± 6.1；PCA：z = -2.2 ± 3.6；lvPPA：z = -1.2 ± 2.1）。Deepti Putcha教授认为，这一现象反映出不同AD变体在记忆存储方面存在时间依赖性的差异。
就位置记忆而言，lvPPA组患者能够有效建立位置与物体之间的关联，并能随时间推移维持这种关联。相反，其他变体在编码（EOAD：z = -4.4 ± 6.1；PCA：z = -2.2 ± 3.6）以及随时间保持空间位置信息（EOAD：z = -4.4 ± 6.1；PCA：z = -2.2 ± 3.6）方面均面临困难。Deepti Putcha教授推测，内侧颞叶萎缩可能与物体位置关联绑定以及随时间的存储具有独特相关性，但与单纯的物体编码过程并无关联。
Deepti Putcha教授进一步强调，这些发现深化了学界对所谓“非遗忘型”AD记忆特征的理解。尽管PCA和lvPPA患者在物体记忆方面表现相近，但他们在位置记忆绑定上的差异，提示了不同的神经机制受损模式。EOAD患者表现出的快速存储损失，可能反映了其更广泛的认知功能损害。这些发现对于临床实践意义重大，不仅有助于实现更准确的诊断分型，也为制定针对性的认知训练方案提供了科学依据。
Deepti Putcha教授表示，深入理解非典型AD综合征中记忆缺陷的特异性表现，对于开发更为精准的评估工具和干预策略至关重要。未来研究需进一步探索这些记忆特征与疾病进展、tau蛋白积累之间的内在联系，以构建更适合非典型AD的临床评估体系。这些工作将为AD的精准诊断和个体化治疗奠定坚实基础，推动相关领域研究迈向新的高度。
参考文献
[1]Putcha D, McGinnis S M, Brickhouse M, et al. Executive dysfunction contributes to verbal encoding and retrieval deficits in posterior cortical atrophy[J]. Cortex, 2018, 106: 36-46.
[2]Putcha D, McGinnis S M, Brickhouse M, et al. Executive dysfunction contributes to verbal encoding and retrieval deficits in posterior cortical atrophy[J]. Cortex, 2018, 106: 36-46.
[3]Putcha D, Carvalho N, Dev S, et al. Verbal encoding deficits impact recognition memory in atypical “non-amnestic” Alzheimer’s disease[J]. Brain Sciences, 2022, 12(7): 843.
[4]Parra M A, Abrahams S, Logie R H, et al. Visual short-term memory binding deficits in familial Alzheimer’s disease[J]. Brain, 2010, 133(9): 2702-2713.
[5]Parra M A, Saarimäki H, Bastin M E, et al. Memory binding and white matter integrity in familial Alzheimer’s disease[J]. Brain, 2015, 138(5): 1355-1369.
责任编辑：梦琳
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